Ang Potomac River ay tumatakbo sa mahigit 383 milya mula sa Fairfax Stone, West Virginia hanggang Point Lookout, Maryland. Nakakaapekto ito sa higit sa anim na milyong tao na nakatira sa loob ng watershed ng Potomac, ang 14,670-square-mile land area kung saan ang tubig ay umaagos sa bibig ng ilog. Ipinapakita ng mapa na ito ang lokasyon ng ilog at ang lugar ng tubig nito na sumasaklaw sa iba't ibang mga geological na rehiyon kabilang ang Appalachian Plateau, Ridge & Valleys, Blue Ridge, Piedmont, at Coastal Plain.
Ang pangunahing stem kasama ang lahat ng mga pangunahing tributaries ay sumasaklaw sa 12,878.8 milya ang paggawa ng Potomac River ang ika-21 pinakamalaking sa Estados Unidos. Ang pangunahing mga tributaries ng Potomac River ay ang North Branch, Savage River, South Branch, Cacapon, Shenandoah, Antietam Creek, Monocacy River, at Anacostia River. Ang Potomac ay napupunta sa Chesapeake Bay sa ibaba ng agos.